2213-75TSLKTB 原料药中试放大工艺的风险

近年来，用于研发医药工业和农业中活性化合物的成本正显著增加，中国的新药开发速度虽然进展也十分迅猛，但由于新药开发起步较发达国家晚，因此仿制药仍是国内药品开发的主力，据不完全统计，2020 年仿制药仍占中国医药市场近 9 成。作为仿制药的活性药物成分，原料药的生产制造至关重要。原料药的生命周期一般需经历立项、小试研究、中试研究、工艺验证、申报及发补、核查上市、退市共 7 个阶段[1]。其中原料药的中试研究在原料药的生命周期中起到了承上启下的作用，如何减少小试到中试放大过程中的风险是原料药工艺开发人员必须面对的课题。

一、原料药中试放大风险概述

原料药中试放大的方法常包括经验放大法、相似放大法、数学模拟法等，目前国内常采用的方法为经验放大法，即通过研发经验逐级放大，从小试实验的圆底烧瓶，到公斤级实验的玻璃反应釜，再到车间的搪玻璃反应釜、不锈钢反应釜等。由于放大后的设备差异、操作时间差异、传热差异、搅拌差异等因素的影响，会导致中试放大后出现不同的放大风险，这些风险轻微的会影响操作难度，严重的会导致质量问题甚至安全问题。

二、放大中的单元操作风险概述

原料药生产常见的单元操作包括投料反应、物料转移、淬灭、萃取、减压浓缩、过滤、打浆、吸附、重结晶、柱层析、离心、干燥、粉碎、包装及贮存等，文章分别对投料反应、物料转移、萃取、检验浓缩、过滤、离心、干燥、粉碎、包装及贮存过程中常见的放大风险及预防措施进行阐述。

1.投料反应

中试投料反应常需要考虑反应物料、反应运行、反应设备3 个工艺要素。在物料选择方面，中试前应关注物料的安全风险、是否存在包装或贮存导致的吸潮、氧化风险，是否存在稳定性差的风险，根据物料特性选择合适的包装及贮存条件，充分评估物料的有效期。

在反应运行方面，常见的风险包括投料前物料结块、体系残水量或残氧量偏高、投料方式、顺序、速度控制不当、物料沉底、反应时间过长或过短、局部温度超限、搅拌速率设计不当、取样位置设计不当、取样方法设计不当、样品处理不当、取样频次不当、中控标准不当、氮气流速不当、反应压力不当等。在识别反应运行风险时应针对上述情况对小试工艺进行排查确认，避免信息盲区，在中试生产中要有目的的积累数据，尽可能将操作参数量化以指导操作生产。在反应设备方面，对反应釜的匹配应系统全面，反应釜及配套的设施的设备参数常包括反应釜材质、反应釜的额定体积、最小搅拌体积、最小测温体积、搅拌桨类型、温度计的安装位置、示数精度和校验情况、底阀型号和材质、高位槽体积和材质、冷凝器内管材质和冷凝介质、物料管和回流管的材质、真空泵型号、真空表的示数精度和校验情况、流量计型号和精度、控温介质等。对反应设备了解越全面，越利于评估工艺与设备的适配性，减小匹配风险。

2.物料转移

物料转移常存在的中试风险包括放料困难、料液转移距离过远、料液开口转移有毒有害、料液转移流速无法控制或控制不当、料液转移时有固体析出、转移时间过长产品杂质增加、料液转移时发生吸潮、氧化等。从绿色化学的角度出发，液体物料的转移应尽可能采取密闭或管路转移的方式进行，对转移温度或时间有需求的工艺，应在结合小试的研究数据，通过中试明确相关操作参数。